При колоректальном раке мутация KRAS (RASMUT) уменьшает терапевтические возможности, негативно влияя на прогноз пациентов. В этих условиях введение ингибиторов CDK4 / 6, отдельно или в комбинации с другими препаратами, рассматривается как многообещающая терапевтическая стратегия. Выявление чувствительных пациентов и преодоление внутренней и приобретенной устойчивости к ингибированию CDK4 / 6 представляют собой все еще открытые проблемы для получения лучших клинических ответов. В этой работе мы исследовали роль ингибитора CDK p27kip1 в ответе на селективный ингибитор CDK4 / 6 Palbociclib при колоректальном раке. Наши результаты показывают, что экспрессия p27kip1 обратно коррелирует с ответом Palbociclib как in vitro, так и in vivo. Создавая модель устойчивых к Palbociclib клеток колоректального рака RASMUT, мы наблюдали повышенную экспрессию p27kip1, циклина D, CDK4 и CDK6 в сочетании с повышенной ассоциацией между p27kip1 и CDK4. Кроме того, устойчивые к Palbociclib клетки показали повышенное Src-опосредованное фосфорилирование p27kip1 по остаткам тирозина, а низкие дозы ингибиторов Src повторно сенсибилизировали резистентные клетки к Palbociclib. Поскольку p27kip1 показал переменную экспрессию в образцах колоректального рака RASMUT, наше исследование подтверждает возможность того, что p27kip1 может служить биомаркером для стратификации пациентов, которым может быть полезно ингибирование CDK4 / 6, отдельно или в комбинации с ингибиторами Src.

p27kip1 expression and phosphorylation dictate Palbociclib sensitivity in KRAS-mutated colorectal cancer.

Gian Luca Rampioni Vinciguerra, Alessandra Dall’Acqua, Ilenia Segatto, Maria Chiara Mattevi, Francesca Russo, Andrea Favero, Roberto Cirombella, Giorgia Mungo, Davide Viotto, Javad Karimbayli, Margherita Pesce, Andrea Vecchione, Barbara Belletti, Gustavo Baldassarre. Cell Death & Disease volume 12, Article number: 951 (2021)