Необратимая блокада JNK может способствовать преодолению PD-L1-опосредованной устойчивости к химиотерапии при колоректальном раке

03.02.2022 - 11:05 39
Необратимая блокада JNK может способствовать преодолению PD-L1-опосредованной устойчивости к химиотерапии при колоректальном раке

Клетки колоректального рака (CRC) имеют низкую или отсутствующую экспрессию PD- L1, что, как мы показали ранее, может обуславливать устойчивость к химиотерапии. Здесь мы демонстрируем, что истощение PD-L1 усиливает активность JNK, что приводит к увеличению фосфорилирования BimThr116 и его секвестрации MCL-1 и BCL-2. Активация JNK-сигнализации в клетках, лишенных PD-L1, была обусловлена снижением стабильности мРНК деубиквитиназы CYLD. Было обнаружено, что PD-L1 конкурирует с рибонуклеазой EXOSC10 за связывание с мРНК CYLD. Таким образом, потеря PD-L1 способствовала связыванию и деградации мРНК CYLD под действием EXOSC10, что усиливало активность JNK. Необратимый ингибитор JNK (JNK-IN-8) снижал фосфорилирование BimThr116 и освобождал Bim от MCL-1 и BCL-2, способствуя апоптозу. В клетках, лишенных PD-L1, лечение JNK-IN-8, антагонистом MCL-1 (AZD5991) или их комбинацией способствовало апоптозу и снижало долгосрочное клоногенное выживание под действием противораковых препаратов. Аналогичное влияние ингибитора JNK на жизнеспособность клеток наблюдалось в органоидах CRC с подавлением PD-L1. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование JNK может представлять собой перспективную стратегию преодоления лекарственной устойчивости в клетках CRC с низкой или отсутствующей экспрессией PD-L1.

Комментарии

    Отправить

    Тематики

    COVID-19 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы Грыжи белой линии живота Диастаз прямых мышц живота Латеральная лимфодиссекция Медикаментозное лечение Метастатическое поражение печени Паховые грыжи Послеоперационные грыжи Рак желудка Рак поджелудочной железы Склеротерапия Анальная трещина Анальные кондиломы Анальный зуд Болезнь Крона Воспалительные заболевания кишечника Выпадение прямой кишки Геморрой Грыжи передней брюшной стенки Дивертикулез Дивертикулит Дисфункция тазового дна Запор Кишечные стомы Колоректальный рак Лазер в проктологии Недержание кала Онкоколопроктология Операции Острый перианальный венозный тромбоз Парапроктит Полипы толстой кишки Проктология Пролапс тазового дна Рак анального канала Рак ободочной кишки Рак прямой кишки Рак толстой кишки Ректальный пролапс Свищи прямой кишки Эпителиальный копчиковый ход Эндометриоз Хирургия Язвенный колит