Dan-Yun Ruan, Ting Li, Ying-Nan Wang, Qi Meng, Yang Li, Kai Yu, Min Wang, Jin-Fei Lin, Li-Zhi Luo, De-Shen Wang, Jun-Zhong Lin, Long Bai, Ze-Xian Liu, Qi Zhao, Xiang-Yuan Wu, Huai-Qiang Ju & Rui-Hua Xu
Oncogene volume 40, pages5168–5181 (2021)

Протеин FTO (Fat Mass and Obesity-associated protein), N6-метиладенозин (m6A) деметилаза, участвует в контроле прогрессии и метастазировании многих злокачественных опухолях, но его роль в колоректальном раке (CRC) до сих пор не ясна. Мы обнаружили, что уровень белка FTO, но не уровень РНК, был снижен в тканях CRC. Снижение экспрессии белка FTO коррелировало с высокой частотой рецидивов и плохим прогнозом у пациентов с резектабельным CRC. Более того, мы показали, что гипоксия сдерживает экспрессию белка FTO, в основном за счет увеличения убиквитин- опосредованной деградации белка. Серин/треониновая киназа рецептор-ассоциированного белка (STRAP) может служить в качестве E3-лигазы, а K216 является основным сайтом убиквитинирования, ответственным за деградацию FTO, вызванную гипоксией. FTO ингибировал метастазирование CRC как in vitro, так и in vivo. Механистически FTO оказывает опухолеподавляющее действие путем ингибирования экспрессии метастаз- ассоциированного белка 1 (MTA1) в m6A-зависимой манере. Метилированные транскрипты MTA1 распознавались "читателем" m6A, инсулиноподобным фактором роста 2 мРНК-связывающим белком 2 (IGF2BP2), который затем стабилизировал его мРНК. В совокупности наши результаты подчеркивают критическую роль FTO в метастазировании CRC и раскрывают новый эпигенетический механизм, с помощью которого гипоксическая опухолевая микросреда способствует метастазированию CRC.