Абстракт
Опухоли могут использовать метаболическое перепрограммирование, чтобы пережить стресс, связанный с дефицитом питательных элементов. Эпигенетические регуляторы играют решающую роль в метаболической адаптации. Здесь мы проверили библиотеку sgRNA для выявления эпигенетических регуляторов, ответственных за уязвимость клеток колоректального рака (CRC) к депривации глюкозы, и обнаружили, что большее количество EZH2-нокаутных клеток выжило после депривации глюкозы. Затем мы показали, что экспрессия EZH2 была значительно снижена в ответ на депривацию глюкозы в линии клеток CRC, чувствительной к глюкозе, и клетки с нокдауном EZH2 были более устойчивы к депривации глюкозы. Механически дефицит EZH2 усиливает экспрессию глутаминазы (GLS) и способствует выработке глутамата, что, в свою очередь, приводит к усилению синтеза внутриклеточного глутатиона (GSH) и, в конечном итоге, ослабляет гибель клеток, опосредованную реактивными формами кислорода (ROS), вызванную депривацией глюкозы. Хотя EZH2 функционировал как онкоген при прогрессировании рака, а нокаут EZH2 отменял развитие колоректального рака на модели мышей, здесь мы выявили механистическую связь между EZH2 и метаболическим перепрограммированием через прямую регуляцию экспрессии GLS и наблюдали отрицательную корреляцию между экспрессией EZH2 и GLS у животных ткани рака прямой кишки. Эти результаты дополнительно подтвердили важность гетерогенности, предоставили объяснение клинической толерантности раковых клеток к ингибиторам EZH2 с точки зрения метаболизма и предложили возможность комбинирования ингибиторов EZH2 и ингибиторов метаболизма глутамина для лечения рака.

Tumor-suppressive function of EZH2 is through inhibiting glutaminase. Yongfeng Liu, Cheng-e Tu, Xuxue Guo, Changjie Wu, Chuncai Gu, Qiuhua Lai, Yuxin Fang, Junqi Huang, Zhizhang Wang, Aimin Li, Side Liu.
Cell Death & Disease volume 12, Article number: 975 (2021)