Клетки колоректального рака (CRC) имеют низкую или отсутствующую экспрессию PD- L1, что, как мы показали ранее, может обуславливать устойчивость к химиотерапии. Здесь мы демонстрируем, что истощение PD-L1 усиливает активность JNK, что приводит к увеличению фосфорилирования BimThr116 и его секвестрации MCL-1 и BCL-2. Активация JNK-сигнализации в клетках, лишенных PD-L1, была обусловлена снижением стабильности мРНК деубиквитиназы CYLD. Было обнаружено, что PD-L1 конкурирует с рибонуклеазой EXOSC10 за связывание с мРНК CYLD. Таким образом, потеря PD-L1 способствовала связыванию и деградации мРНК CYLD под действием EXOSC10, что усиливало активность JNK. Необратимый ингибитор JNK (JNK-IN-8) снижал фосфорилирование BimThr116 и освобождал Bim от MCL-1 и BCL-2, способствуя апоптозу. В клетках, лишенных PD-L1, лечение JNK-IN-8, антагонистом MCL-1 (AZD5991) или их комбинацией способствовало апоптозу и снижало долгосрочное клоногенное выживание под действием противораковых препаратов. Аналогичное влияние ингибитора JNK на жизнеспособность клеток наблюдалось в органоидах CRC с подавлением PD-L1. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование JNK может представлять собой перспективную стратегию преодоления лекарственной устойчивости в клетках CRC с низкой или отсутствующей экспрессией PD-L1.