Роль фосфолизинфосфогистидин неорганической пирофосфатфосфатазы (LHPP) в онкогенезе была недавно доказана при гепатоцеллюлярной карциноме (HCC), раке шейки матки, поджелудочной железы, мочевого пузыря и щитовидной железы. Предыдущие исследования показали, что LHPP подавляет пролиферацию и рост клеток за счет инактивации сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы / AKT in vitro и in vivo. Однако функции и потенциальные механизмы LHPP как опухолевого супрессора при метастазах колоректального рака (CRC) все еще неизвестны. Анализ Transwell и модель ксенотрансплантата показали, что LHPP ингибирует миграцию и инвазию клеток CRC in vitro и in vivo, соответственно. Экспрессия белков, связанных с общим и ядерным эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), была значительно снижена после активации LHPP. Для идентификации дифференциально экспрессируемых генов (DEG) и потенциальных клеточных сигнальных путей применяли коммерческое программное обеспечение Human Gene Expression Array и IPA (Ingenuity Pathway Analysis). Всего было обнаружено 330 различных генов, включая 177 гена с повышенной и 153 гена с пониженной регуляцией. Биоинформатический анализ показал, что сигнальный путь трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) был сильно инактивирован в этом исследовании. Затем фосфорилирование Smad3, по предположениям, снижалось, тогда как экспрессия Smad7 заметно усиливалась после усиления экспрессии LHPP. Эти результаты были еще раз подтверждены после стимуляции TGF-β1. Кроме того, был применен специфический ингибитор фосфорилирования Smad3 (SIS3) для проверки того, что LHPP подавляет ЕМТ раковых клеток путем ослабления передачи сигналов TGF-β / Smad. Результаты предполагают, что подавление сигнального пути TGF-β / Smad сверхэкспрессией LHPP может быть ингибировано с помощью SIS3.

LHPP suppresses colorectal cancer cell migration and invasion in vitro and in vivo by inhibiting Smad3 phosphorylation in the TGF-β pathway.
Bin Hou, Wenhan Li, Peng Xia, Fengyu Zhao, Zhao Liu, Qingnuo Zeng, Shilong Wang, Dongmin Chang. Cell Death Discovery volume 7, Article number: 273 (2021)