Введение

Иммунное микроокружение опухоли при колоректальном раке с ранним началом отличается от такового при колоректальном раке с поздним началом, что способствует прогрессированию опухоли. В предыдущих исследованиях нами были выявлены несколько генов с повышенной экспрессией у пациентов с колоректальным раком с ранним началом, включая фактор D комплемента.

Цель

Оценить и подтвердить дифференциальную экспрессию иммунологических генов при колоректальном раке с ранним и поздним началом. Дополнительно протестировать известные препараты, направленные на гены, повышенные при колоректальном раке с ранним началом, в доклинических моделях на мышах.

Дизайн исследования

Ретроспективное когортное исследование с анализом экспрессии генов в опухолевой ткани, полученной из формалин-фиксированных парафиновых блоков. Валидация экспрессии и функционального значения генов проводилась методом иммуноцитохимии, а эффективность препаратов тестировалась в доклинической модели опухолей in vivo.

Место проведения

База данных Орегонского регистра колоректального рака использовалась для идентификации пациентов с колоректальным раком.

Пациенты

В исследование включены 67 пациентов с колоректальным раком с ранним началом и 54 пациента с колоректальным раком с поздним началом.

Вмешательства

В доклинической модели опухолей на мышах использовали линию клеток HCT-116 рака ободочной кишки, которую лечили ингибитором фактора D комплемента даникопаном и ингибитором BCL2 венетоклаксом, а также контрольными веществами (vehicle controls).

Основные оцениваемые параметры

Ретроспективный анализ оценивал повышенные уровни экспрессии РНК, используя платформу NanoString. В доклинической модели основными показателями были объем опухоли и масса опухолевой ткани.

Результаты

После обновления выборки по сравнению с предыдущими опубликованными данными нами было установлено, что фактор D комплемента и BCL2, известные своей функциональной активностью и наличием маломолекулярных ингибиторов, имеют повышенную экспрессию у пациентов с колоректальным раком с ранним началом. При ингибировании этих маркеров препаратами даникопан и венетоклакс в мышиной модели отмечено снижение опухолевого роста, однако комбинированная терапия также приводила к выраженной токсичности.

Ограничения

Исследование ограничено небольшим размером выборки и использованием подкожной модели опухолей, которая не полностью отражает характер колоректального рака у человека.

Выводы

Комбинированное ингибирование генов фактор D комплемента и BCL2, ассоциированных с колоректальным раком с ранним началом, замедляет рост опухоли в доклинической модели на мышах.

Источник: Rahman S, Affleck AG 4th, Ruhl RA, et al. Combinatorial Inhibition of Complement Factor D and BCL2 for Early-Onset Colorectal Cancer. Dis Colon Rectum. 2024;67(7):940-950. doi:10.1097/DCR.0000000000003199