Аберрантная активность сигнальных путей — отличительная черта опухолевого генеза и прогрессии, на основе которой уже более 30 лет разрабатываются препараты для таргетной терапии. Однако механизмы адаптивной резистентности, вызванные быстрой, контекстно-специфической перестройкой сигнальных сетей, по-прежнему приводят к снижению эффективности лечения.

Используя прогресс в протеомных технологиях и сетевых методологиях, мы представляем алгоритм Virtual Enrichment-based Signaling Protein-activity Analysis (VESPA), предназначенный для изучения механизмов клеточного ответа и адаптации к лекарственным пертурбациям, и используем его для анализа 7-точечных фосфопротеомных временных рядов из клеток колоректального рака, обработанных клинически эффективными ингибиторами. Взаимодействие фермента и субстрата, специфичное для опухоли, позволяет точно определить активность киназы и фосфатазы на основе состояния фосфорилирования их субстрата, учитывая перекрестные помехи сигнала и неполный охват фосфопротеома.

Анализ позволяет выявить зависимый от времени ответ сигнальных путей на каждую лекарственную пертурбацию, а также, что более важно, дает понимание адаптивного ответа и перестройки клеток, экспериментально подтвержденных с помощью CRISPR-нокаутов, что позволяет говорить о широкой применимости к раку и другим заболеваниям.

^{Источник: Rosenberger G, Li W, Turunen M, et al.
Network-based elucidation of colon cancer drug resistance mechanisms by phosphoproteomic time-series analysis. 
Nat Commun. 2024;15(1):3909. Published 2024 May 9. doi:10.1038/s41467-024-47957-3}