Абстракт
Колоректальный рак (CRC) - вторая частая причина смертности людей, связанных с раком. Нарушение регуляции метилирования гистона 3 (H3) может приводить к активации транскрипции множества онкогенов, что тесно связано с онкогенезом и прогрессированием CRC. Белок 2 домена SET, связывающийся с ядерным рецептором (NSD2), является ключевой гистон-метилтрансферазой, катализирующей диметилирование лизина 36 гистона H3 (H3K36me2). Его экспрессия, потенциальные функции и молекулярные механизмы CRC изучаются здесь. Результаты биоинформатического анализа профиля экспрессии генов (GEPIA) показали, что экспрессия мРНК NSD2 повышена как при раке толстой кишки, так и при раке прямой кишки. Кроме того, уровни экспрессии мРНК и белка NSD2 в тканях местного рака толстой кишки значительно выше, чем в соответствующих окружающих нормальных тканях. В первичных клетках рака толстой кишки и установленных клеточных линиях CRC индуцированное shRNA молчание или индуцированное CRISPR / Cas9 нокаут NSD2 ингибировали жизнеспособность, пролиферацию, прогрессирование клеточного цикла, миграцию и инвазию. Кроме того, shRNA NSD2 или нокаут индуцировали митохондриальную деполяризацию, повреждение ДНК и апоптоз в первичных и сформировавшихся клетках CRC. Напротив, эктопическая сверхэкспрессия NSD2 в клетках первичного рака толстой кишки дополнительно усиливает пролиферацию, миграцию и инвазию клеток. H3K36me2, экспрессия нескольких онкогенов (ADAM9, EGFR, Sox2, Bcl-2, SYK и MET) и активация Akt были значительно снижены после подавления или нокаута NSD2 в первичных раковых клетках толстой кишки. Однако их уровни повышались после эктопической сверхэкспрессии NSD2. Каталитически неактивный NSD2 (Y1179A) также ингибировал H3K36me2, экспрессию множественных онкогенов и активацию Akt, а также пролиферацию и миграцию клеток в первичных клетках рака толстой кишки. In vivo внутриопухолевая инъекция ксенотрансплантата NSD2, упакованного аденоассоциированным вирусом (AAV), в значительной степени ингибировала рост ксенотрансплантата первичных клеток рака толстой кишки у голых мышей. Вместе NSD2 проявляют онкогенные функции в CRC и могут быть многообещающей терапевтической мишенью.

Identification of histone methyltransferase NSD2 as an important oncogenic gene in colorectal cancer. Li-hao Zhao, Quan Li, Zhi-Jun Huang, Mi-Xue Sun, Jing-jing Lu, Xiao-hua Zhang, Gang Li, Fang Wu. Cell Death & Disease volume 12, Article number: 974 (2021)