Абстракт

Белки семейства бромодоменов и экстра-терминальных доменов (BET) являются эпигенетическими считывающими устройствами, которые играют важную роль в онкогенезе, контролируя экспрессию онкогенов, таких как c-Myc. Нацеливание на белки семейства BET недавно стало многообещающей противораковой стратегией. Однако молекулярные механизмы, с помощью которых раковые клетки реагируют на ингибирование BET, не совсем понятны. В этом исследовании мы обнаружили, что индуцирование деградации белков BET с помощью подхода, направленного на протеолиз, нацеленный на химеры (PROTAC), сильно подавляет рост колоректального рака (CRC), включая опухоли, полученные от пациентов. Механически деградация BET транскрипционно активирует рецептор смерти 5 (DR5), чтобы вызвать гибель иммуногенных клеток (ICD) в клетках CRC. Усиленная индукция DR5 дополнительно сенсибилизирует клетки CRC мутацией в белке POZ спекл-типа (SPOP). Кроме того, DR5 незаменим для поразительного противоопухолевого эффекта сочетания деградации BET и антитела против PD-1, которое хорошо переносится мышами и почти уничтожает сингенные опухоли. Наши результаты демонстрируют, что деградация BET запускает DR5-опосредованный ICD для мощного подавления CRC и усиления блокады иммунных контрольных точек. Эти результаты обеспечивают обоснование, понимание механизма и потенциальные биомаркеры для разработки прецизионной терапии CRC путем индукции деградации белка BET.

BET protein degradation triggers DR5-mediated immunogenic cell death to suppress colorectal cancer and potentiate immune checkpoint blockade.
Jingshan Tong, Xiao Tan, Denise Risnik, Man Gao, Xiangping Song, Kaylee Ermine, Liangfang Shen, Shaomeng Wang, Jian Yu, Lin Zhang. Oncogene volume 40, pages 6566–6578 (2021)